Il n’a plus rien lorsqu’il reprend enfin son activité. Il s’entoure d’une nouvelle génération d’artistes, qu’il réunit dans sa galerie - la galerie Simon -, désormais installée rue d’Astorg, dans le VIIIe arrondissement de la capitale, même si les « anciens » de la rue Vignon reviennent, à l’exception de Picasso. Braque, Vlaminck et Derain quittent finalement la galerie définitivement, pour des raisons artistiques ou financières. Kahnweiler représentera notamment André Masson, André Beaudin, Eugène de Kermadec et Henri Laurens.
Daniel-Henry Kahnweiler fait montre d’une énorme force de résistance pour exercer à nouveau son métier, sans toutefois retrouvé la fluidité et l’aisance d’avant-guerre. De plus, à peine installé rue d’Astorg, la crise économique dont les prémisses se font sentir dès 1922 et qui se terminera par le krach de 1929, fragilise sa position sur le marché de l’art. « Le Front populaire lui redonne espoir, mais la guerre d'Espagne, deux mois plus tard, laisse présager le pire. Et le pire arrive. Kahnweiler parvient à fuir pour le Limousin en juin 1940. Pour qu'il puisse échapper aux lois raciales, sa belle-sœur, Louise Leiris, qui travaille avec lui depuis des années lui sert de prête-nom. »[1] Juif allemand, le galeriste doit en effet de nouveau fuir sa destinée et arrêter brutalement, une fois de plus, son activité. Il poursuivra celle d’écrivain pendant l’Occupation, produisant nombre de textes d’histoire de l’art qui seront regroupés plus tard dans son ouvrage Confessions esthétiques, paru en 1963.[2]