Au XIX eme, l’hôtel est repris par l’École Centrale des Arts et Manufactures
En 1829, à l’initiative d’Alphonse Lavallée, s’installe la toute nouvelle École centrale des arts et manufactures qui a pour objectif de concurrencer l’enseignement donné par l’État à l’École polytechnique. Avec la révolution industrielle apparaissent des métiers nouveaux, et l’école avait pour vocation de donner les formations adéquates. Lavallée entreprend des travaux importants, construisant amphithéâtres, laboratoires et réfectoires dans la cour et les jardins, des salles de cours dans les salons, des bibliothèques, des cabinets de techniques et des locaux pour la direction. Il fait don de l’École centrale à l’État en 1857. Après la guerre de 1870, les directeurs se décident pour la construction de locaux neufs, près des Arts et métiers et l’école quitte les lieux.
Le nouveau locataire, Henri Vian, bronzier et ferronnier d’art, utilise les salons pour exposer ses productions jusqu’en 1941. Trois ans plus tard, la Ville de Paris y installe l’École des métiers d’art et ses enseignements diversifiés, céramique, vitraux… La Ville n’est alors que locataire. Elle achète l’hôtel en 1964. Différentes affectations sont examinées après le départ des Métiers d’art en 1970.
C’est finalement le projet de musée Picasso qui est retenu, l’État devenant locataire de la Ville. L’hôtel Salé est alors en bien mauvais état, étant donné les utilisations successives, la manque d’entretien, la dégradation des sculptures. Une lourde opération de restauration est entreprise entre 1974 et 1980 par Bernard Vitry, architecte en chef des monuments historiques auquel succède Bernard Fonquernie.
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